使用高通量测序（NGS）技术来确定临床可行的治疗靶点已被纳入晚期实体肿瘤的常规临床实践中，然而病人在接受针对性的靶点治疗后，如何系统地评估他们是否从中受益，仍然未有大规模的研究。
基于此，美国密歇根大学ArulM.Chinnaiyan教授团队发起了一项临床队列研究，即密歇根肿瘤测序计划（MI-ONCOSEQ）。该计划通过对1,多名晚期恶性实体瘤患者的肿瘤样本与配对的正常样本的DNA和RNA进行测序和整合分析，识别出了体细胞和胚系突变以及基因异常表达，并针对上述结果对不同的患者进行个性化的治疗，评估临床效益。该项研究成果近日以“AssessmentofClinicalBenefitofIntegrativeGenomicProfilinginAdvancedSolidTumors”为题发表在JAMAOncology上。
文章发表于JAMAOncology从年5月1日至年2月28日，共有1,名晚期恶性实体瘤患者接受活检并进行综合临床测序，其中1,例获得了NGS测序数据。
图1.1,名患者（MET1队列）简图来源：JAMAOncology
在1,名患者中，名（80.5%）的基因组中至少包含1个可以靶标的基因组变异，其中个（94.8%）通过DNA测序鉴定，个（63.5%）通过RNA测序鉴定（图2B）。研究人员利用肿瘤和正常样本的DNA测序数据确定了突变、扩增、纯合缺失和种系改变，RNA-seq数据作为DNA测序结果的补充，也提供了必要的信息，包括：致癌基因融合的识别（图2C）、与染色体扩增相关的表达异常、病毒病原体的识别、原发灶不明转移癌（CUP）的分子标记等。以上结果表明整合不同的测序数据并进行综合分析具有更高的临床价值。
图2.转移癌分子改变的临床分级来源：JAMAOncology
其中名患者接受了Sequencing-directedtherapy（SDT）：74名患者在临床试验中接受治疗，43名患者接受了off-label治疗，15名患者接受了on-label治疗（图1）。结果显示49名患者（37.1%）获得了临床疗效。从SDT中获得临床疗效最常见的癌症类型是肉瘤、前列腺腺癌和CUP（carcinomaofunknownprimary）。26名患者（19.7%）接受SDT治疗过程中有异常反应（图3），异常反应的基因组改变包括DNA双链修复缺陷，驱动基因融合，异常的基因组突变和扩增等。
图3.MET1队列中接受SDT的患者及的临床疗效来源：JAMAOncology
接下来，研究人员在名患者的基因组中发现了例致病种系突变（PGVs），其中49例（4.8%）被认为具有潜在的治疗意义（图2A）。大多数PGVs（91.7%）在纳入MiONCOSEQ之前是未知的（图4A）。例PGVs中有69例（40.8%）在肿瘤中同时发生了体细胞突变（图4B）。鉴定为PGVs的患者，7例接受了PARP抑制剂（PARPi）治疗，3例接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，1例同时接受PARPi和ICI治疗。其中6名患者获得了治疗的临床效益。此外，PGV的识别对患者的家庭成员也有重要的意义，如果在患者的基因组中发现PGV，可以为他们的家庭成员提供基因检测、强化筛查或降低风险的预防措施。
图4.在MET1队列中观察到的致病种系突变来源：JAMAOncology
目前，CUP尚无明确的标准治疗方法。在NGS检测前，55例患者被诊断为CUP。通过此研究，28例CUP患者（50.9%）被重新分类为特定的癌症类型，而其余27例未能确认。此外，另外4种最初被归类为源于特定组织的癌症也用同样的方法进行了重新分类（图5A）。对13例有CUP的患者（23.6%）进行了测序导向治疗，7例患者获得了临床疗效（临床获益率53.8%）。
图5：MET1队列中未知的原发性癌症来源：JAMAOncology
综上所述，该研究通过对肿瘤和正常样本进行DNA和RNA水平的测序和分析，发现了许多未知的PGVs，并且评估了靶向治疗时产生临床疗效。此外，研究团队还发现CUP患者通过接受NGS导向的治疗方案也获得了显著的临床疗效。这表明肿瘤和正常标本的联合基因组分析是个性化医疗的强有力工具，对精确肿瘤学的研究具有重要意义。
参考文献：
CobainEF,WuYM,VatsP,etal.AssessmentofClinicalBenefitofIntegrativeGenomicProfilinginAdvancedSolidTumors[publishedonlineaheadofprint,Feb25].JAMAOncol.;10./jamaoncol...
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