肺癌是全球癌症死亡的一个主要原因，不过多达一半的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断时尚未发生转移，还可以进行手术。为了提高手术根治效果，消除微小转移灶，可以在术前采取化疗等治疗手段进行“预处理”，这种策略被称为新辅助治疗。
不过，对非小细胞肺癌，新辅助化疗的效果并不好，五年总生存率比未化疗患者仅提高约5%。在接受手术治疗的肺癌患者中，有一半左右的患者会复发，临床上亟需探索更好的新辅助治疗方案以改善患者的长期生存。
单用化疗效果不好，那么免疫疗法和化疗联用呢？最新的临床试验数据显示，纳武利尤单抗(O药)联合化疗作为肺癌术前新辅助治疗可显著改善肿瘤病理缓解，安全可行。
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全球首个非小细胞肺癌免疫新辅助III期临床研究CheckMate-
作为全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一，年美国癌症研究协会(AACR)年会于4月10日开幕，关于非小细胞肺癌的CheckMate-临床研究数据在会议上重磅发布：与单用化疗相比，IB~IIIA期的可手术的患者在术前接受3个周期的O药联合化疗治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解（pCR）。
CheckMate是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，针对可切除的IB~IIIA期非小细胞肺癌，评估O药联合化疗作为新辅助治疗策略的可行性，对照组为单纯化疗。主要研究终点为独立盲法评估委员会（BIPR）评估的病理完全缓解（pCR）、无事件生存期（EFS）；关键次要研究终点包括BIPR评估的总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR）等，以及至死亡或远处转移的时间（图1）。
图1研究设计
联合疗法让24%的患者实现病理完全缓解
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术前三个周期的用药，对肿瘤有什么影响呢？结果发现，单纯化疗效果不佳，病理完全缓解率非常有限(仅2.2%)，不过，联合O药后，24%的患者可达病理完全缓解，也就是说，每四个术前用联合疗法的患者里，就有一个患者的手术切除标本中未发现癌细胞。
对最终接受手术的患者而言，约1/3在接受联合治疗后，达到病理完全缓解（图2）。这表明O药和化疗间有很好的协同效应，用于新辅助阶段，效果显著。
图2病理完全缓解率统计
（左）意向治疗(Intent-to-treat,ITT)人群；(右上)手术人群；(右下）ITT人群原发肿瘤
接下来研究者进行了细致的亚组分析，发现即使病人的临床特征(临床分期、组织学亚型、PD-L1表达水平)不一样，也都能从O药联合化疗中获益（图3）。
图3病理完全缓解率亚组分析
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联合疗法组的主要病理缓解同样优于单纯化疗
相对病理完全缓解，主要病理缓解标准稍加宽泛，指的是原发肿瘤和活检淋巴结中残留肿瘤细胞不足10%，这也是新辅助治疗疗效评价的重要标准之一。与病理完全缓解的趋势类似，O药联合化疗比起单纯化疗组，主要病理缓解率明显提高（36.9%vs8.9%）；特别对接受手术的患者，近半数（46.8%）患者残留肿瘤细胞减少了90%以上，达到了主要病理缓解标准（图4）。这进一步印证了O药联合化疗，用于新辅助阶段的可行性。
图4主要病理缓解统计
（左）ITT人群；（右上）手术人群；（右下）ITT人群原发肿瘤
与单纯化疗相比，联合治疗组里面，不仅主要病理缓解的病例数明显增多，而且病理缓解程度深（图5）。这充分显示了免疫治疗对肿瘤细胞的杀伤抑制作用。
图5缓解深度
（左）O药联合化疗；（右）单纯化疗
半数以上患者获影像学缓解，三成患者获降期
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除病理评估外，影像学检查也能较好地反映肿瘤整体缩小情况。接受O药联合化疗辅助治疗的患者，半数以上（54%）获影像学缓解，而单纯化疗组仅为37%（图6左）；三成（31%）患者的肿瘤达到降期（化疗组为24%）（图6右）。这表明O药联合化疗可明显抑制肿瘤生长，改善治疗后分期。
图6影像学疗效评估（左）及降期病例比例（右）
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ctDNA清除状况明显改善
作为探索性研究终点，ctDNA水平能反映治疗对血液里循环的肿瘤细胞的清除情况。与单纯化疗相比，联用O药可明显提高ctDNA清除率（34%提高至56%）（图7左）。而且，对ctDNA获得清除的患者，病理完全缓解率在联合治疗组明显提高（图7右）。这从另一角度表明O药联合化疗对肿瘤具有更好的清除作用。
图7ctDNA清除率（左）及其与病理完全缓解的关系（右）
整体安全耐受性好
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截止目前统计数据，O药联合化疗整体安全可耐受，也未明显影响后续手术。就常见治疗相关不良事件而言，O药联合化疗组的发生率并没有比单纯化疗组更常见（图8）。这些数据从安全性角度进一步表明了该治疗策略的可行性。
图8常见治疗相关不良事件（≥15%人群）
后记
基于CheckMate-的令人鼓舞的结果，O药有望成为可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗选择，免疫治疗有望推进更前线，让患者更早获益。这一研究的随访仍将继续，希望病理的改善可以延长患者的无事件生存期，并最终延长总生存期。我们将持续跟踪报道后续成果。
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