来源：智慧病理网
投稿作者：童阔
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摘要
《WHO头颈部肿瘤分类》第4版的涎腺章节着重描述和纳入了几个病变实体，其中以(乳腺类似)的分泌性癌最为重要。该病基于其重演乳腺分泌性癌和共有的ETV6-NTRK3基因融合而主要从腺泡细胞癌中分离出来。同时更新的还有“其它上皮病变”的亚章节，其中主要的病变实体包括硬化性多囊性腺病和闰管增生。鉴于临床和形态学的相似性，许多病变已经被压缩到包含它们的更大的类别中，或者转变为不同的组别，如将低级别筛状囊腺癌重新分类为导管内癌（并使用低级别作为限定词）。从涎腺病变实体（如多形性腺癌）删除了特定的级别，使病理医师能够灵活地指定级别，并允许在一个实体内存在更广泛的病变谱。（小）涎腺来源的筛状腺癌是否应该被认为是一个独立的分类仍然存有争议。本文还介绍了如高级别转化的新的重要概念。本文还重点介绍了涎腺肿瘤中常见的易位和基因融合的新范例。
引言
尽管涎腺肿瘤罕见，但它们显示出的多样性是其他任何器官所无可比拟。这种广泛的分类法甚至反映在世界卫生组织（WHO）分类的早期版本中。自最近一次修订（即“蓝皮书”第三版）以来的过去十年，一些新的实体和不同的形态学被描述，有些疾病实体已被删除或归类为另一分类中，以及现有病变的诊断标准被修改。本版与第3版不同在于也讨论了许多非肿瘤性和上皮性增生。软组织类别中的实体也略有增加。正如所料，辅助性免疫组化标记物继续发展。然而值得注意的是，对涎腺肿瘤的分子发病机制的理解迅速增加，并且几个关键的定义性改变已经进入临床。由于定义的易位和基因融合的范例在几种主要肿瘤类型如腺样囊性癌，粘液表皮样癌，类似乳腺的分泌性癌，甚至多形性腺瘤的诊断中的重要性，在第4版特别是单形性涎腺肿瘤中是很重要的特征。具有重要诊断意义的相关其它分子改变也被概述。虽然这些进展中的许多已经阐明并提高了某些疾病实体的诊断，但有些进展却引起了争议，特别是对多形性（低级别）腺癌。本综述重点介绍了作为诊断指南的包括在头颈部肿瘤WHO分类第4版中的新的病变实体、变异型、命名变化和现有实体的诊断标准。
一、新增的病变实体及变异型
1、分泌性癌
年首次被描述的类似乳腺的分泌性癌（MASC）是一种涎腺恶性肿瘤，基本上是从腺泡细胞癌和腺癌，NOS中挑选出来的。它因重演乳腺分泌性癌以及共有ETV6-NTRK3基因融合而命名。考虑到这种相似性并且努力使不同器官部位的命名标准化，该疾病实体的正式术语现在简化为“分泌性癌”。
腺泡细胞癌是分泌性癌的最佳比较对象。分泌性癌在流行病学上与腺泡细胞癌的不同，前者男女发病相当，且比腺泡细胞癌更多见于小涎腺。组织学上，分泌性癌显示与腺泡细胞癌几乎相同的生长方式（图1a，b），但显示多空泡性嗜酸性胞浆，常有腺腔内和胞浆内粘液，而没有真正的酶原颗粒。现在认为乳头状囊性结构在真正的腺泡细胞癌中罕见，而更常见于分泌性癌。分泌性癌和腺泡细胞癌虽然在淀粉酶处理后均显示PAS阳性，但分泌性癌中为球形（提示为粘液），而在腺泡细胞癌中为颗粒状（图1a，b插图）。分泌性癌呈S，mammaglobin阳性，DOG1通常为阴性，而腺泡细胞癌则显示相反的染色特征（图1c-f）。
如上所述，分泌性癌通常含有t（12;15）（p13;q25）导致ETV6-NTRK3基因融合。少数具有浸润性和硬化性的病例显示与未知融合伴侣的ETV6重排。如腺泡细胞癌一样，分泌性癌通常是惰性的，但比真正的腺泡细胞癌可有略高的淋巴结转移率（高达25％）。预后特征包括肿瘤分期和高级别转化（见下文）。随着选择性TRK抑制剂的扩大应用，识别分泌性癌的进展期病例最终可有直接的治疗相关性。
图1.腺泡细胞癌与类乳腺分泌性癌比较。A.这例腺泡细胞癌表现为实性到滤泡状结构，腺泡细胞轻度嗜碱性(HE,x)。插图：淀粉酶处理后PAS染色证实为颗粒状染色，与酶原颗粒一致(HE,x)。b.这例分泌性癌呈滤泡样结构，但有嗜酸性空泡状细胞和腺腔粘液分泌物(HE，x)。插图：淀粉酶处理后PAS染色突出球形和腔内染色，符合黏液(HE,x)。c.腺泡细胞癌S阴性(x)。d.分泌性癌S阳性(x)。e.腺泡细胞癌显示一致的顶端和胞膜DOG-1着色(x)。f.分泌性癌典型表现为强mammaglobin着色（X）。
2、硬化性多囊性腺病
虽然硬化性多囊性腺病（SPAN）早在第3版之前的版本的涎腺章节就被描述过，但它是一个新的条目，并代表了第4版新的“其它上皮病变”类别中的主要实体。SPAN因其类似于乳腺的纤维囊性变及硬化性腺病而得名。年龄范围广（常为30-40岁），稍好发于女性。绝大多数为腮腺病变。
特征性形态是病变边界清楚，腺体呈管状囊性增生，位于硬化性间质内（图2a）。导管形态从闰管样到大汗腺（图2b）。一个主要的特征是存在有异常粗糙的红色酶原颗粒的腺泡（图2c）。SPAN偶尔多灶。
图2.硬化性多囊性腺病a.该病变由管状到囊性增生的腺体构成，包埋于高度硬化的间质内（HE，20X）。b.伴有组织细胞的大汗腺和分泌区域是典型的改变。c.腺泡区域具有异常红色、粗糙的酶原颗粒。
X染色体失活模式的研究提示SPAN是一个克隆性病变，这表明该病变可能更适合放在肿瘤类别中。复发率高达11％，可能继发于不完全的切除和多灶性。SPAN导管成分可增生，形态类似于导管内癌。然而，仅有一例起源于多次复发后的SPAN的涎腺导管癌报道。
3、保留“其它上皮性病变”
闰管增生（IDH）是一种与闰管管腔大小一致的小管增生，由于其与其它涎腺肿瘤存在一定的相关而引起人们的 结节性嗜酸细胞性增生和淋巴上皮病变是很有特征的实体，现在在当前版本中有其自己的词目。结节性嗜酸细胞性增生几乎完全是腮腺的病变，发病高峰在50-60岁。它由多个无包膜的实性到管状梁状结构的嗜酸细胞结节组成，偶尔伴有明显透明细胞改变（图3b，所谓的透明细胞嗜酸细胞病），后者更常见于双侧且易于复发。与嗜酸细胞瘤相反，嗜酸细胞性增生不是一个有明显包膜的病变。透明细胞为主时可拟似转移性肾细胞癌，但结节性嗜酸细胞增生不会表现出肾细胞癌中典型的出血或血管结构。淋巴上皮病变是淋巴上皮性涎腺炎的病理性改变，可见于Sjogren综合征。囊性和非囊性两种病变都可能拟似肿瘤。淋巴上皮病变以淋巴细胞浸润化生性导管为特征。这些淋巴样成分使周围的腺泡消失并含有生发中心。当出现囊性改变，淋巴上皮病变可能与免疫抑制性患者中出现的囊性淋巴样增生形态重叠。当发生恶性转化时，最常见的是淋巴样成分，会导致MALT淋巴瘤。
图3.选择性的“其它上皮病变”。a.闰管病变表现为圆形、边界清楚的小管增生，小管与正常闰管口径一致。这种病变称为“闰管腺瘤”(HE，40X)。b.透明细胞嗜酸细胞病表现出2个边界清楚的结节(HE,20x)。这种病变类似于转移性肾细胞癌，但缺乏肾细胞癌典型的血管和出血。
4、软组织病变
除了血管瘤，这是婴儿最常见的腮腺肿瘤，新版现在还包括脂肪瘤和结节性筋膜炎。脂肪瘤在涎腺中罕见（0.5％）并且通常累及腮腺。脂肪瘤边界清楚，如果它们有肿瘤内导管成分，则称为涎腺脂肪瘤。嗜酸细胞脂肪腺瘤似乎是涎腺脂肪瘤的一种独特亚型，伴有嗜酸细胞和皮脂腺残余。结节性筋膜炎可罕见地累及浅表腮腺。与其它部位一样，常发生在年轻成人（20-40岁）并表现出类似侵袭性肿瘤的特征性快速生长。组织学上类似于其他部位的结节性筋膜炎，腮腺病变表现为边界较清楚但局部浸润的肌纤维母细胞增生，细胞丰富但几乎无非典型性。细胞从梭形到更加星状。结节性筋膜炎呈惰性，可能会自发消退。现在已知大多数结节性筋膜炎都有USP6基因融合。结节性筋膜炎必须与更具侵袭性的梭形细胞肉瘤，以及富于梭形肌上皮细胞的肿瘤相鉴别。在这个区域内需要考虑的其他软组织肿瘤包括神经鞘瘤和孤立性纤维性肿瘤。
二、消失/废弃的实体和术语变化
一些病变实体的除去代表着对我们概念框架的重新修改（如低级别筛状囊腺癌到低级别导管内癌），这将在后面讨论。其它的病变实体则较正式地被废弃（如皮脂腺和非皮脂腺淋巴腺瘤，内翻性和导管内乳头状瘤进入到其基于ICD-O的母体实体（淋巴腺瘤和导管乳头状瘤））中。
1、分类的合并
皮脂腺和非皮脂腺淋巴腺瘤均为良性的富于非Warthin淋巴样间质的肿瘤，伴有不同程度的导管，鳞状和肌上皮成分;主要的形态学区别是皮脂腺成分存在与否（图4a，b）。虽然非皮脂腺淋巴腺瘤的确女性更好发，但它们总体生物学相似。仅有一些非常罕见的恶性转化病例报道。
内翻性导管乳头状瘤似乎起源于小涎腺外分泌管和鳞状粘膜之间的交界处，显示表面被覆导管柱状上皮的巢状移形上皮增生，类似于Schneiderian型内翻乳头状瘤。导管内乳头状瘤似乎发生于更远端的导管，由乳头状增生的、形态温和的柱状导管细胞组成。
随着分类的改进，术语囊腺癌和粘液腺癌已成为排除性诊断，现已成为腺癌，NOS的一部分。同样，特别罕见的疾病实体皮脂腺淋巴腺癌已归入“淋巴腺瘤”章节中的恶性转化部分。
图4.淋巴腺瘤。a.皮脂淋巴腺瘤由界限清楚的实性和囊性增生的鳞状和皮脂腺成分构成(HE,x)。同样，非皮脂腺瘤也是境界清楚，伴以明显的淋巴样间质。b.它们也表现为梁状排列的基底样鳞状样成分和不同程度的微囊性改变，主要区别缺乏皮脂腺成分(HE，x)
2、转移性多形性腺瘤
鉴于其侵袭性生物学行为，本章节的以前版本把转移性多形性腺瘤（MPA）归类在“恶性肿瘤”之下。MPA是一种在组织学上虽与PA相同，但有局部或远处转移的肿瘤。它在多次复发后出现并且通常播散到肺和骨，约40％患者死于该病。然而在第4版中，由于它们在组织学上无法区分，MPA已被降级到良性“多形性腺瘤”之下的亚分类中。因此，关于当前版本值得注意的是，尽管进行了这种重组，但MPA仍被认为在生物学行为上是具有侵袭性的。
三、概念变化与争议
1、多形性腺癌
现在缩短为多形性腺癌（PAC）的多形性低级别腺癌毫无疑问是本次修订的WHO涎腺肿瘤分类中最有争议的实体。虽然前面已有描述，但术语多形性低级别腺癌是年首次由Evans和Batsakis来用于描述具有多种生长方式但细胞核形态温和的浸润性涎腺肿瘤。生长结构和间质特征类似于腺样囊性癌，历史上二者的鉴别诊断具有挑战性。然而二者区分的重要性在于PAC与腺样囊性癌相比具有更惰性的生物学行为。
PAC几乎全部发生在小涎腺部位，其中腭部最常见。它们主要发生于40-50岁，好发于女性（女：男=2：1）。组织学上，肿瘤呈浸润性生长，可表现出小管状、束状、筛状、乳头状或实性结构。肿瘤典型地表现出广泛的亲神经性并且常显示靶样形态（图5a）。然而，如上所述，肿瘤细胞形态单形性和具有（末端）导管表型的单一性，细胞核卵圆形，大小一致，空泡状，胞质少到中等、轻度嗜酸性（图5b）。虽然该肿瘤无明显的基底或肌上皮成分，但S在该肿瘤中弥漫强阳性。p63常免疫反应阳性有时可导致混淆。然而，染色模式不同于真正的双相性肿瘤如腺样囊性癌和多形性腺瘤中所见，若有必要，可使用更加特异性的肌上皮标记ΔNp63抗体p40仍会阴性。
总的来说PAC局部复发率为10-33％，局部转移率为9-15％。远处转移和因该病死亡者非常罕见。然而，即使在这个实体存在的早期，乳头状结构的肿瘤被认为更具有侵袭性行为，且有更大的局部和远处转移的能力。此外，注意在舌根部有一种具有独特筛状结构并有较明显透明（甲状腺乳头状癌样）细胞核的肿瘤，该肿瘤开始被提议重新归类为舌的筛状腺癌，但随后提议为（小）涎腺的筛状腺癌（CAMSG）（图5c，d）。尽管在该肿瘤提议名称中有筛状存在，但生长方式实际上主要是乳头状肾小球样，因此这结合了先前提到的侵袭性形态学特征（译者注：即前面提及的乳头状结构的PAC更具侵袭性）。CAMSG形态学上的确趋向显示更多的细胞核非典型性和更大的局部和可能的远处转移能力，但迄今为止生存率未见差异。除了这种形态，明显的高级别转化（见下文）也已报道过。
图5.多形性腺癌和（小）涎腺筛状腺癌。a.经典多形性腺癌，低级别，表现为浸润性，亲神经性或管状束状生长的靶样结构（HE，40X）。b.肿瘤细胞为单形性导管上皮表型，细胞核卵圆形空泡状，轻度核膜不规则，核仁不明显（HE，40X）。c.小涎腺筛状腺癌实际上由乳头状肾小球样和筛状结构构成（HE，40X）。d.肿瘤细胞同样是单形性导管上皮表型，但含有轻度增大的核及更加明显明亮的染色质，类似于经典性甲状腺乳头状癌的核。
这些（知识）进展对于术语多形性低级别腺癌提出了两个主要问题。首先，这些肿瘤总是低级别吗？根据上面总结的数据，情况不一定如此，因此有理由将术语低级别删除。因此，根据具体情况，PAC可以被指定一个级别，虽然在绝大多数情况下仍然是低级别的，但当肿瘤背离常态时这允许承认有其它级别。然而这里争论的焦点是不像其它肿瘤类型如粘液表皮样癌，PAC没有基于结构性依据的分级方案。此外，由于绝大多数仍处于低级别，因此更改名称的必要性值得商榷。
第二个问题是，是否有足够的证据能证明将CAMSG作为一个独立的实体从PAC中分离出来。支持者们指出（发病）部位分布的差异，乳头状/肾小球样或筛状形态占优势，明显的核特征和局部侵袭行为等能作为将其确立为新的疾病实体的充分证据。此外，最近的研究表明，PRKD1-3的重排，包括ARID1A-PRKD1和DDX3X-PRKD1基因融合可见于约80％具有CAMSG形态的病例，而典型PAC形态的病例中不到10％的。相反，PRKD1ED突变主要限于经典PAC，只有约10％的CAMSG型肿瘤显示该突变。反对者们认为文献中的研究结果在数量上是不充分的，仍然一些形态学和基因型的重叠，尽管存在局部侵性性，但生存差异尚未建立。因此，尽管存在广泛的争论，但决定保留更加保守和统一的方法，并将CAMSG保留在本版的PAC子标题中。这也符合了一个事实，即PAC和CAMSG均由同一家族中的基因驱动，表明它们是一个病变谱系内的变异体。
2、粘液表皮样癌的分级
第4版对于分级在粘液表皮样癌（MEC）中的应用较少教条。与第3版中以Goode等人（又名AFIP）分级系统为特色相反，第4版并不支持特定的分级方案。文献中存在几种分级方案，每种方案都有优点和局限，特别是对于中级别肿瘤。此外，研究表明在高级别分类中也易出现人为的错误分类。鉴于对最佳分级标准缺乏共识，仅概述低、中和高级别肿瘤的一般特征。
3、高级别转化
与本章先前版本相比，新内容是术语高级别转化（HGT）。对于具有常规形态学（通常为）低级别的癌进展为多形性高级别癌，HGT是首选的术语（而非去分化）。识别这种形态的依据在于其侵袭性行为以及因此而产生的潜在的临床处理差异。具有这种现象的特征性肿瘤包括腺泡细胞癌，腺样囊性癌和上皮-肌上皮癌（图6a-d）。对于伴有HGT的腺泡细胞癌，与常规的腺细胞癌比较，即使校正了年龄也证实具有更加侵袭性的行为。分泌性癌和PAC也报道能罕见地发生高级别转化，这是从PAC中删除“低级别”术语的部分原因。
腺泡细胞癌，分泌性癌和PAC是单型性/单相型肿瘤，可进展为难以描述的多形性筛状到实体型腺癌。腺样囊性癌和上皮肌上皮癌是双相型。迄今为止，伴有HGT的腺样囊性癌反映的都是导管成分的进展，进展形态不仅仅是实性生长方式，还可以为腺癌，形态学类似于上述癌类型的转化成分。基于这种重叠，这些疾病实体之间，甚至与腺癌，NOS之间的鉴别需要典型的形态成分，或定义性的分子改变（即ETV6-NTRK3之于分泌性癌伴HGT）。上皮肌上皮癌有些独特，因为其转化的表型可从肌上皮到导管到未分化。伴有HGT的肿瘤可拟似涎腺导管癌，事实上，大多数非大汗腺性AR阴性的“涎腺导管癌”实际上是另一肿瘤类型的未被识别的HGT。
图6.癌的高级别转化。a.伴有高级别转化的腺样囊性癌显示为从由成角的、核深染的但单形性核（左侧）组成的较典型的筛状生长结构转化为显著多形性的腺癌（右侧）（HE，X）。b.双相型癌如腺样囊性癌转化的标志为导管过度生长和双相细胞组成丧失，后者可以通过P63在转化性成分里失表达而证实（右侧）（X）。c.伴有高级别转化的腺泡细胞癌表现为从伴有深嗜碱性酶原颗粒的普通性腺泡细胞癌转化为伴有坏死的实性癌（HE，X）。d.上皮-肌上皮癌伴肌上皮细胞成分的高级别转化，表现为无腔的透明细胞成分过度生长，多形性和坏死（右上）（HE，X）。
4、癌在多形性腺瘤中
癌在多形性腺瘤中(CAxPA)是指多形性腺瘤中出现恶性肿瘤。这是一个公认的现象，约占所有涎腺癌的12％。发病高峰在60-70岁（比多形性腺瘤迟约10-20年）。
本版涎腺肿瘤分类主要变化集中在如何构建关键特征和概念。重要的是，在本版中明确指出CAxPA不应再被视为一个独立诊断，生物学行为应由癌的范围和亚型决定。虽然现在绝大多数癌亚型被认为是涎腺导管癌，但其它形态学亚型包括肌上皮癌和上皮-肌上皮癌也存在且比典型的CAxPA侵袭性低。按照浸润范围进行分层的概念先前已经引入并在此版本得以扩展。CAxPA可分为包膜内、微小浸润和（广泛）浸润。具有讽刺意味的是，这一版本中微小浸润的定义不太明确。最初以1.5mm为阈值去定义微小浸润被认为是武断和太严格（图7），因为一些研究证实4-6mm的阈值仍然有预测相关性。当前版本采取的办法是现实的，这表明定义微小浸润的最佳阈值需要进一步验证。
图7.微小浸润性癌在多形性腺瘤中。a.这个肿瘤表现为非常局限，即超出包膜外延伸1.5mm（箭头）（HE，40X）。然而即使将阈值扩大到4-6mm似乎仍与好的预后相关。b.伴有微小浸润的肿瘤由于有限的癌性成分而可能难以进行亚型分型，但此处由腺腔嗜酸性导管细胞和透明的非腺腔肌上皮细胞构成的双相型形态足以诊断为上皮-肌上皮癌。
5、导管内癌
低级别筛状囊腺癌这一疾病实体也被称为“低级别涎腺导管癌”，和（普通的）涎腺导管原位癌现在统一分类到导管内癌，分别为低级别和高级别。本节的大部分内容集中在低级别导管内癌，这些癌通常是腮腺肿瘤，其它部位很少见。它们表现出各种生长方式，包括实性和囊性，从筛状到实性到微乳头状，类似于乳腺的低级别导管原位癌或非典型导管增生。肿瘤细胞形态单一，卵圆形，核圆形，均匀分布，胞质少，嗜酸性（图8b）。嗜酸细胞和大汗腺改变以及中级别的细胞核特征并不常见。可见局灶浸润，但总体上，低级别导管内癌的行为与非浸润性肿瘤预期相同，无复发报道。导管内癌由P63和平滑肌标记常阳性的基底/肌上皮层包绕。
虽然没有明确说明，但低级别导管内癌和高级别导管内癌在生物学上是不同的。低级别肿瘤S阳性（图8d），AR通常阴性。高级别导管内癌与涎腺导管癌具有相同的表型，并有发育很好的大汗腺特征（图8e，f），且AR阳性，S阴性。这些表型之间似乎很少重叠。此外，应谨慎诊断高级别导管内癌，在切除标本上必须进行充分取材以排除浸润性成分。在这里，如果观察到浸润（即涎腺导管癌），则赌注可能更高。
图8.导管内癌。a.低级别导管内癌显示出典型的囊性到实性/筛状的细胞增生，类似于乳腺的低级别导管原位癌（HE，40X）。b.细胞形态单一，有不同程度的嗜酸性胞浆（HE，40X），并由稀少的基底/肌上皮细胞层包绕（箭头）。c.这层细胞能轻易地被P63免疫组化染色显色（X）。d.真正的病变细胞S阳性（X）。e.相反，高级别导管内癌表现为更加类似涎腺导管癌的形态。腺泡的癌化（上方）并不少见。（HE，X）。f.核大小不一、嗜酸性胞浆和流产性断头分泌与大汗腺表型一致，类似于涎腺导管癌(HE,x)。
6、重要的分子学改变
涎腺肿瘤的重要分子改变总结在表1中。其中大部分都在本章的新版本中提到。目前，这些分子改变中没有一个被认为对肿瘤的诊断，预后或治疗是必需的。然而，在许多病例中，当存在时，许多分子改变特别是融合基因是定义性诊断。重要的是，在（玻璃样变）透明细胞癌中明确的EWSR1-ATF1融合以及其独特的形态学表现（图9a，b）已经有效地删除先前版本“NOS”的后缀。此外，最近特别运用二代测序技术的研究已经确定了一些定义基因融合的另外诊断，现在可以识别出涎腺癌中的基因融合网络，类似于先前软组织肉瘤和血液恶性肿瘤中所描述的那样（表格1）。现有数据表明，这些融合和其它基因组改变作为诊断性生物标记在未来会变得越来越重要。
图9.（玻璃样变）透明细胞癌。a.透明细胞癌由包埋于玻璃样变间质内的单形性的细胞巢或条索组成（HE，X）。肿瘤外周的间质玻璃样变而肿瘤间的间质为纤维细胞性。b.该肿瘤以EWSR1-ATF1基因融合为特征，FISH显示EWSR1分离（红和绿色信号分离）。
结论
随着新的疾病实体如分泌性癌收录入第4版分类中，涎腺肿瘤仍然保持着多样性。新的类别“其它上皮病变”增加了肿瘤样病变如硬化性多囊性腺病和潜在的前驱病变如IDH。许多疾病实体被合并到更广泛的类别，以简化分类，包括导管内癌。特异性分级涎腺疾病实体如PAC中的名称中删除，为病理医师在指定级别和允许在一个疾病实体内识别更宽的病变谱系提供了灵活性。尽管争论热烈，但CAMSG仍然在PAC谱系内。新的重要概念如高级别转化现在已成为相关疾病实体讨论的一部分。本文着重介绍了涎腺肿瘤常见的易位和基因融合范例。
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