郭晔教授
医院肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任中国临床肿瘤学会副秘书长中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委中国临床肿瘤学会淋巴瘤联盟常委中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会青委会副主委中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委随着分子检测手段的进步，肿瘤治疗时代从基于肿瘤类型和组织学类型的时代进入到分子时代。驱动基因的发现为靶向治疗奠定了基础，针对于某种特异性基因突变而非肿瘤类型的治疗方式——泛肿瘤靶点治疗出现了。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市并被美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的泛肿瘤靶点药物为：帕博利珠单抗、拉罗替尼和恩曲替尼。FDA于00年批准了帕博利珠单抗单药用于治疗高肿瘤突变负荷（TMB-H，≥10Muts/Mb）的实体瘤患者，年批准了恩曲替尼，年批准了拉罗替尼用于治疗NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，年批准了帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这些泛肿瘤靶点药物的出现为罕见瘤种及无法手术或出现远处转移的实体瘤患者带来了临床获益，为后续治疗开辟了新方向。然而，对这些靶点的检测在国内并不统一，目前仅罗氏的FoundationOneCDx是唯一获得FDA批准的二代测序（NGS）泛靶点伴随诊断产品。◆◆◆
泛肿瘤靶点研究在头颈肿瘤中的意义
头颈部恶性肿瘤在确诊时多已进展为局部晚期，传统化疗对其治疗效果不佳，发病率和死亡率仍居高位[1]。随着肿瘤机制研究的不断进展和新型抗肿瘤分子靶向药物的相继上市，晚期难治性肿瘤患者看到了新希望。然而头颈部肿瘤相关的驱动基因突变相对缺乏，该部分患者较难从相应的分子靶向药物治疗中获益。但随着NTRK、MSI、TMB等泛肿瘤靶点的研究不断深入，针对特定分子特征而非限定于肿瘤类型的泛肿瘤靶点研究为晚期难治性头颈部肿瘤的治疗开辟了新方向。▍NTRK融合基因检测在头颈部肿瘤中的应用NTRK基因融合导致相应基因编码蛋白的活性增强，从而提升肿瘤细胞的增殖和生长状态。有研究对33,例肿瘤患者的病理标本测序分析并评估NTRK基因融合的情况，发现唾液腺癌和甲状腺癌的NTRK融合基因的阳性率居13类癌种之首，分别为5.08%、.8%[]（图1），且唾液腺癌具有典型ETV6-NTRK3基因融合[3]。相关研究（STARTRK-、STARTRK-1和ALKA-37-）的结果表明，恩曲替尼（Entrectinib）为携带NTRK基因融合的实体瘤，包括唾液腺癌和甲状腺癌的患者，带来了持久的生存获益。研究结果显示，54例晚期或转移伴NTRK基因融合阳性的实体瘤患者共包含13种不同肿瘤组织类型，中位随访时间为1.9个月，31例患者客观缓解（57%；95%CI43.–70.8），其中4例完全缓解（7%），7例部分缓解（50%）。7例乳腺样分泌性癌（MASC）患者中6例缓解（86%；95%CI4–）[4]。基于这些研究结果，FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，为晚期难治性头颈部肿瘤的治疗提供新靶点。目前，FISH被认为是检测融合基因的金标准，但NTRK没有明确的热点区域，且融合伴侣众多，传统检测手段无法覆盖所有变异区域及融合伴侣，因此，选择NGS作为NTRK的检测方式可明确NTRK断点位置并同时明确融合伴侣及融合亚型，灵敏度高，可检测出0.1%以下的低频融合。表1:NTRK基因阳性在不同癌组织类型的分布[]▍MSI检测在头颈部肿瘤的应用随着免疫治疗临床研究的蓬勃开展以及PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗在头颈部鳞癌的突出疗效，提前识别出免疫治疗的潜在受益者，对晚期难治性头颈部肿瘤患者尤为重要。年FDA批准帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR的实体瘤患者。虽然在对应的人的临床研究中并没有头颈鳞癌的数据，但MSI-H/dMMR对头颈鳞癌患者的免疫治疗也具有积极意义。OralOncology报道了一例难治性复发治疗后的头颈鳞癌患者，其免疫组化结果为PD-L1表达阴性，但在PD-L1抑制剂治疗后临床症状显著缓解以及营养状况提升，并且在PD-L1抑制剂5次用药后观察到临床以及影像学的完全缓解，并表现出良好的耐受性，生物标志物分析该患者为MSI-H[5]。在头颈鳞癌的治疗中，MSI我们也可以尝试去