李于中国科学院上海生命科学研究院
研究发现，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可通过调节肝脏代谢改善肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗及2型糖尿病。在第七届肥胖与糖尿病论坛上，来自中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的李于教授展示了其团队对FGF21作用及深层次机制的研究成果。
FGF21的代谢作用概述
近年来研究发现，成纤维细胞生长因子21（FGF21）可作用于下丘脑、肝脏及脂肪组织，通过多种信号通路改善胰岛素敏感性、促进脂肪酸氧化、增加能量消耗，最终发挥降低血清胰岛素、甘油三酯、LDL-C水平，减轻体重及脂肪肝，增加HDL-C水平及葡萄糖摄取的作用，具有很多治疗价值。
就肝脏代谢而言，循环中的FGF21主要由肝脏合成并分泌到血液。药物学和和利用转基因技术过表达FGF21均证实FGF21能够促进脂肪酸氧化，增加生酮作用、增加全身能量消耗、促进碳水化合物及脂质代谢，从而减轻肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗及2型糖尿病（图1）。但是，目前尚不清楚肝脏是否是介导FGF21上述效应的直接靶组织，也不了解FGF21调节肝脏代谢时的下游信号通路。
图1.FGF21调节肝脏代谢
FGF21调节肝脏代谢的机制研究
李于教授研究团队对高脂高糖饮食小鼠模型的研究发现，FGF21可改善胰岛素抵抗、增加肝糖原贮备（具体表现为降低空腹血糖、胰岛素水平，改善胰岛素敏感性），而敲除肝脏中的βKlotho则可阻断FGF21的上述有益作用。这无疑为“肝脏是介导FGF21上述效应的直接靶组织“提供了证据支持。
为探讨FGF21调节肝脏代谢的下游信号通路，李教授团队在上述小鼠模型中作了进一步研究。结果发现，FGF21可抑制mTOR及其下游信号通路的激活及mTORC1的活性，改善肝脏胰岛素敏感性，而敲除肝脏中的βKlotho可阻断其作用。此外，与野生型小鼠相比，FGF21基因敲除小鼠可出现明显的肝脏胰岛素抗抵抗及mTORC1激活。体外实验对HepG2细胞系的研究发现，胰岛素可刺激mTOR信号的激活，而FGF21可抑制上述作用。此外，FGF21可抑制肝细胞中mTORC1的激活，进而增强肝脏中胰岛素的作用及促进糖原合成。综上可见，FGF21调节肝脏代谢的作用是通过与βKlotho相结合进而抑制mTOR来实现的。
为探寻FGF21-βKlotho与mTOR之间相联系的信号通路，李教授团队进一步作了深入研究。结果发现，FGF21抑制mTORC1的作用并不依赖于传统的RagGTPase及ERK1/2途径；TSC1/2才是FGF21-βKlotho与mTOR之间相关联进而发挥调节肝脏代谢作用的纽带。继续探索FGF21作用于mTOR之后下游的信号通路可见，S6K1是其主要的作用通路。通过上述结果，李教授研究团队阐明了FGF21在肝脏中发挥代谢调节作用进而改善肝脏胰岛素抵抗、增加糖原贮备、降低高血糖及2型糖尿病风险的作用路线（图2）。
图2.FGF21在肝脏发挥代谢作用改善胰岛素抵抗、降低糖尿病风险的作用路线
（来源：《国际糖尿病》编辑部根据现场资料整理）
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